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作家：Sophia

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导读：淋阿谀（LN）迂曲是（NSCLC）的主要迂曲阶梯之一，被以为是患者预后不睬念念的主要原因。尽管淋巴管生成是介导LN迂曲的重要流程，但NSCLC中触及淋巴管生成和LN迂曲的调控机制尚不了了。

11月4日，中国医学科学院北京协和病院李单青与中山大学陈长昊共同在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“SUMOylation-triggered ALIX activation modulates extracellular vesicles circTLCD4-RWDD3 to promote lymphatic metastasis of non-small cell lung cancer”的策画论文，咱们的策画扫尾揭示了 SUM 化 hnRNPA2B1 联接的 EV-packaged 的circTLCD4-RWDD3 促进 NSCLC LN 迂曲的精准机制，标明EV-packaged 的 circTLCD4-RWDD3 可能是针对 LN 迂曲性 NSCLC 的潜在调养靶点。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01685-0

策画配景

01

肺癌是专家癌症关连失掉的主要原因，亦然专家第二大最常见的恶性肿瘤。巧合 85% 的肺癌辱骂小细胞肺癌（NSCLC）。淋阿谀（LN）迂曲是 NSCLC 的主要迂曲阶梯，是患者预后的进攻见解，联接患者的 5 年生计率从 75% 恶化到 20%。此外，尽管 LN 迂曲在 NSCLC 中的重要作用也曾得到充分证据，但对关连调控机制的有限会通极地面阻挠了针对 LN 迂曲性 NSCLC 的有用靶向调养的发展。

淋巴管生成是指淋巴管从事前存在的淋巴收聚首萌生，这是迂曲后劲的标记，通过促进肿瘤细胞扩散到淋巴系统，手脚肿瘤 LN 迂曲的中心和限速流程发生。先前的策画标明，肿瘤组织中不受规则的淋巴管生成是 NSCLC LN 迂曲的重要瞻望因子。肿瘤细胞与淋巴管之间的相互作用通过多种信号分子的相互传递是刺激肿瘤淋巴管生成的常见表情，其中细胞外囊泡（EVs）是内源性纳米级膜颗粒，可运载分子货品以介导细胞间通信并促进肿瘤淋巴管生成。靶向肿瘤细胞开端的EVs阻断肿瘤细胞与淋巴内皮细胞之间的生物货品传递，在阻挠肿瘤淋巴管生成和LN迂曲方面默契出很大的作用。然则，NSCLC开端的EVs在NSCLC淋巴管生成和LN迂曲中的确切生物学作用和潜在机制仍然很猛进度上是未知的，需要进一步发达。

策画进展

02

“目前，德州地震对旅行团的影响主要集中在高铁方面，我们旅行社有两个旅行团因为原高铁车次停运，改签和换乘飞机了。”北京一旅行社负责人告诉北京商报记者。

鉴于淋巴管生成在介导肿瘤LN迂曲中的重要作用，咱们在体外策画了EV-packaged的circTLCD4-RWDD3对NSCLC淋巴管生成的影响。与其他NSCLC细胞系或BEAS-2B浅显肺上皮细胞的EV比拟，先前被解释具有高LN迂曲倾向的A549和H1299细胞的EV在更猛进度上促进了HLEC的移动和管变成。这一不雅察扫尾与A549和H1299细胞囊泡中较高水平的circTLCD4-RWDD3一致。此外，与对照组比拟，来自circTLCD4-RWDD3敲低的A549和H1299细胞的EV显耀毁伤了HLECs的移动和管变成，而来自circTLCD4-RWDD3上调的A549和H1299细胞的EVs显耀增强了HLEC的移动和管变成（图2a）。此外，咱们通过转染靶向 TLCD4-RWDD3 外显子 2 上游内含子上游 Alu 序列鸿沟的配对 gRNA，得胜开拓了 circTLCD4-RWDD3-敲除 （circTLCD4-RWDD3KO） NSCLC 细胞系，从而删除了重要的 Alu 元件，并解释与对照组比拟，来自 circTLCD4-RWDD3KO A549 和 H1299 细胞的 EV 显耀阻挠了 HLEC 的管变成和移动。总而言之，这些扫尾标明，NSCLC细胞分泌的EV-packaged的circTLCD4-RWDD3促进HLEC的管变成和移动，从而在体外联接NSCLC的淋巴管生成。

EV-packaged 的 circTLCD4-RWDD3 体外促进 NSCLC 淋巴管生成

策画扫尾

03

在这项策画中，咱们选择高通量测序已然了一种新式环状RNA（circRNA），circTLCD4-RWDD3，它在LN迂曲性NSCLC的细胞外囊泡（EVs）中显耀上调，况兼与来自多中心临床队伍的NSCLC患者的OS和DFS恶化呈正关连。下调EV-packaged的 circTLCD4-RWDD3 的抒发在体外和体内均阻挠 NSCLC 的淋巴管生成和 LN 迂曲。从机制上看，circTLCD4-RWDD3 与 hnRNPA2B1 发生物理相互作用，并通过上调 UBC9 介导 hnRNPA2B1 K108 残基的 SUMO2 修饰。随后，circTLCD4-RWDD3联接的SUMO化hnRNPA2B1被ALIX的SUMO相互作用基序（SIM）识别并激活ALIX召募ESCRT-III，从而促进circTLCD4-RWDD3分选为NSCLC细胞繁衍的EV。此外，EV-packaged的circTLCD4-RWDD3被淋巴内皮细胞内化，激活PROX1的转录，导致NSCLC的淋巴管生成和LN迂曲。进攻的是，通过 ALIX 或 hnRNPA2B1 的 K108 残基中的突变 SIM 阻断 EV 介导的 circTLCD4-RWDD3 的传递，阻挠了 NSCLC 体内淋巴管生成和 LN 迂曲。

EV-packaged的circTLCD4-RWDD3促进NSCLCLN迂曲的潜在机制暗意图

总而言之，咱们的策画发达了一种新的机制，即 SUMO化 hnRNPA2B1 通过与 ALIX 中的 SIM 基序相互作用促进 ALIX 激活，促进 EV-packaged的 circTLCD4-RWDD3，导致 NSCLC 的淋巴管生成和 LN 迂曲。系统发达 SUMO 化依赖性 EV-packaged的 circTLCD4-RWDD3 促进 NSCLC LN 迂曲的机制，领导 EV-packaged的 circTLCD4-RWDD3 是 LN 迂曲性 NSCLC 的有用调养靶点。

参考尊府：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01685-0

注：本文旨在先容医学策画进展，不行手脚调养决策参考。如需赢得健康领导，请至正规病院就诊。

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